建武二年（公元26年）二月春，占据长安的赤眉军因城中粮尽，火烧宫室后向西而去，邓禹趁机进军长安。

但因粮荒和赤眉军折回，邓禹不得不退出。

此时，汉中的割据势力延岑也企图夺取长安，长安外围形成了赤眉军、邓禹、延岑三派势力相争的局面。邓禹对赤眉军作战连连失利且缺粮，刘秀派冯异代替邓禹指挥清剿大军，并赐予宝剑，口授进军作战原则。

冯异在崤底大败赤眉军，迫使赤眉军及其家属八万人投降。

赤眉军向宜阳撤退后，刘秀亲率大军前往，赤眉军无力再战，只好投降。

之后，刘秀命令冯异继续进军关中，击败延岑等割据势力，稳定了关中地区。

从建武二年（公元26武六年（公元30年），刘秀派遣大司马吴汉等将领历经四年，消灭了关东的农民军残部，击溃了彭宠、刘永、董宪等割据势力，基本平定关东地区。

建武八年（公元32年），刘秀大败割据陇西的隗嚣。

建武隗嚣（公元33年），隗嚣愤恨而死，其部下拥少子隗纯为主，据守落门。

建武十年（公元34年），刘秀派来歙率军攻克落门，隗纯和诸将投降。

建武十二年（公元36年）十一月，公孙述战死公孙述投降，刘秀基本实现全国统一。

刘秀在位期间，采取了一系列有利于政治稳定、社会发展、经济恢复的措施：

政治上加强中央集权，精简机构，整顿吏治；

经济上实行度田和屯田，释放奴婢和刑徒，轻徭薄赋；

文化上倡导儒学，兴办学校，宣布图谶于天下。

在他统治期间，经济发展、人口增长，专制主义中央集权得到加强，史称“光武中兴”。

中元二年（公元57年）二月，刘秀驾崩于洛阳南宫前殿，享年六十二岁，庙号世祖，谥号光武皇帝，葬于原陵。