因仍有他国门客与吕不韦暗中往来，嬴政担心生乱，于秦始皇十二年（公元前235年）让吕不韦迁居蜀地，吕不韦恐惧遂自尽。

此后，嬴政任用李斯执掌国事，听从门客尉缭建议，用重金贿赂诸侯重臣以分化六国，并计划先灭韩，再逐一攻灭其他国家。

秦始皇十三年（公元前234年），秦国对韩国用兵。

韩王安派韩非出使秦国，试图离间秦国君臣、引秦国攻赵，但韩非之策被秦国识破，次年他被李斯毒杀。

秦始皇十六年（公元前231年）九月，韩国南阳守腾主动投降秦国并献出南阳地。

次年，秦国派内史腾攻打韩国，攻克新郑，俘虏韩王安，韩国灭亡，秦国尽收其地设颖川郡。

韩国灭亡后，魏国于秦始皇十六年（公元前231年）主动向秦国献地求和，秦国设丽邑，魏国暂安。

同年赵国发生大地震，次年又遭遇大旱引发饥荒。

秦始皇十八年（公元前229年），秦国趁机派王翦等攻打赵国，因赵国李牧、司马尚率军抵御，秦军久攻不下。

秦国用重金贿赂赵王宠臣郭开，使其诬告李牧、司马尚反叛，赵王中计改派赵葱及颜聚为将，李牧拒交兵权被赵王处死。

秦始皇十九年（公元前228年），秦军攻破赵国都城邯郸，俘虏赵王迁，嬴政还亲赴邯郸坑杀仇家。赵公子嘉率领数百人逃至代郡，自立为代王，与燕国兵将联合驻扎上谷郡。

此后，王翦引兵北上，屯军中山，但因秦国“大饥”，暂未攻燕。

燕国太子丹于秦始皇二十年（公元前227年）派荆轲刺杀嬴政，失败后嬴政怒而肢解荆轲，并派王翦、辛胜攻打燕国。

燕王喜献出太子丹首级求和，北迁至辽东郡继续称王，秦军主力追击燕军深入北方作战。

秦始皇二十一年（公元前226年），原韩国贵族在新郑反叛，嬴政调兵平乱后处死韩王安。

随后令王翦之子王贲攻楚，占领楚国十几个城池，准备攻楚。

在商议灭楚计划时，王翦认为需六十万大军，李信则称二十万即可，嬴政遂派李信和蒙恬率兵二十万南下伐楚，王翦称病辞朝。

秦始皇二十二年（公元前225年），王贲攻魏围大梁，魏军缩进大梁城内，王贲挖渠引黄河水灌城，三个月后城墙坍塌，魏王假投降被杀，魏国灭亡。

而李信军攻楚战败。