觐见和帝时，她也以侍奉阴皇后为主，回答和帝问题深思后才答，从不出风头。

和帝对阴皇后疏远后，邓绥常称病回避侍寝，还因和帝多次失子，担心子嗣不广，多次推荐其他嫔妃，以博和帝满意。

永元十四年（102年），阴皇后因行巫蛊之术被废，和帝改立邓绥为皇后。

然而，邓绥多次推辞后才接受皇后之位。

元兴元年十二月辛未（106年2月13日），27岁的汉和帝驾崩。

按例应由和帝长子刘胜继承帝位，但邓绥拥立了和帝刚满百天的小儿子刘隆为皇帝，当夜举行登基仪式，她以“女君”之名亲政，开始了临朝摄政的政治生涯。

延平元年（106年），邓绥着手废除淫祀，并多次大赦天下，还下令赦免宗室成员、掖庭宫人等为平民。

这一年，汉殇帝刘隆驾崩，群臣呼吁立刘胜为帝，邓绥却担心刘胜心中有怨，不利自己，于是与兄邓骘在宫内谋划，拥立了清河孝王刘庆的儿子刘祜（汉安帝）为帝，继续把持朝政。

永初年间（107年－113年），东汉自然灾害频发，地震、水灾、风灾、蝗灾等给经济带来巨大影响。

邓绥通过兴修水利、减免税赋、任用贤能等手段救灾抚民，减小灾害损失。

她还采取了一系列措施，如审慎断案，曾亲自讯问宫人找回宫中之物，为被诬告者平反并将洛阳令下狱；