同年，彭越因拒绝奉诏助战刘邦，被以谋反罪流放，途中遇到吕雉，他向吕雉表示自己无罪，希望能到故地昌邑居住，吕雉应允后却向刘邦建议杀掉彭越以绝后患，后又指使彭越门下舍人控告其再行谋反，最终彭越也被斩首，株连三族。

刘邦偏爱戚夫人之子刘如意，欲改立其为太子，这引起了吕雉和朝臣的反对。

吕雉采取多种手段来维护刘盈的太子之位，她令兄长建成侯吕释之请张良出谋划策，张良建议请商山四皓（四位德高望重的老先生）来辅佐太子刘盈，吕雉依计行事。

公元前195年，汉高祖刘邦去世，太子刘盈即位，是为汉惠帝，吕雉被尊称为太后。

吕雉下令把戚夫人关在宫中永巷，剃去头发，带上刑具，穿上囚服做苦活，之后又企图杀掉戚夫人的儿子赵王如意。

汉惠帝得知后，将赵王接入自己宫中保护起来，但在惠帝外出打猎时，吕雉派人毒死了赵王如意，然后将戚夫人做成“人彘”。

汉惠帝见到戚夫人的惨状后，受惊大哭，此后身患重病，不理朝政。

汉惠帝七年（公元前188年），惠帝崩逝，年仅二十四岁。

之后汉少帝刘弘即位，年仅三岁。

公元前187年，吕雉以少帝年幼为由，临朝称制，行使皇帝之权，成为中国封建王朝第一位临朝称制的女子。

吕雉掌权期间，曾设计铲除部分皇子。如齐王刘肥在朝见惠帝时，吕雉认定其对惠帝不敬，欲赐毒酒，刘肥献出城阳郡做吕雉女儿鲁元公主的汤沐邑后才得以保命。

高后七年（公元前181年），吕雉逼死了两位赵王。